《八犬传 东方八犬异闻第二季》讲述故事背景发生在五年前，因为为怕突然出现的谜样疫病扩散至其他村庄，所以人们把自私地把大冢村连人活生生地烧死。在这场火灾中生还的三人犬冢信乃、犬川庄介及浜号意外生还及受到教会的保护，而且他们更发现拥有特殊的能力。之后信乃在五年后再次遇上当年把他救出火海的里见莉芳，并答应帮她寻找身上刻着孝、义、信、悌、智、礼、仁的人，作为古代八位犬士的继承人，再现于世。